Nachdem Bombardier die Baureihe 185 zur 185.2 weiterentwickelte, ging auch die Verbesserung an der 146 einher. Die 146.2 - erstmals gebaut im Jahre 2005 - wurde zuerst von Baden-Württemberg beschafft. Eine dieser Loks - die 146 221 - absolvierte bereits am 17. November 2005 eine Pressefahrt von Nürnberg nach Bamberg und zurück.
Die ersten zwei für Nürnberg bestimmten Loks trafen am 22.12.2005 in ihrer neuen Heimat ein. Mit Anlieferung von 146 247 am 24.03.2006 fand die 8 Maschinen umfassende Lieferung an DB Regio Mittelfranken vorläufig ihren Abschluss. Nachbestellt wurde 146 228 im Sommer 2006. Die im November 2006 ausgelieferte Lok kam zunächst nach Freiburg, am 2. April 2007 ging es für die vorerst letztgebaute 146.2 weiter nach Nürnberg. Mittlerweile ist die Lok nach Freiburg zurückgegeben worden.

Als Haupteinsatzgebiet waren zunächst die Strecken von Nürnberg nach Würzburg (über Bamberg) und Sonneberg zu sehen. Hier wurden alle 160 km/h schnellen Doppelstockzüge bespannt. Einige DoSto-Leistungen führten die Loks bis nach Ingolstadt, München und Frankfurt (M). Auch mit den Modus-Zügen wurde Frankfurt (Main) erreicht.
Mit Betriebsaufnahme der Baureihe 442 im Dezember 2012 beim Franken-Thüringen-Express - unter diesem Namen verkehrt die Linie Nürnberg - Bamberg - Würzburg/Sonneberg/Jena seit Dezember 2011 - verschob sich das Einsatzgebiet der 146.2 auf die RE-Verbindung Würzburg - Frankfurt. Von Dezember 2013 bis Dezember 2016 wurden vorübergehend auch Leistungen des Donau-Isar-Express gefahren. Die Stuttgarter Schwestermaschinen erreichen Franken mit den aus n-Wagen gebildeten RE-Zügen der Relation Stuttgart - Würzburg.

Im September 2014 wurde erstmals eine Nürnberger 146 als Werbelok auserkoren: Nachdem die Werbefolien an Bahnland-Bayern-Lok 111 017 alias Maxl nach vier Jahren verschlissen waren, wollte die BEG eine moderne Lok als Werbeträger für ihren Werbeslogan "Bahnland Bayern - Zeit für Dich". Nachdem eine 245 der Südostbayernbahn wegen ihres stark begrenzten Einsatzradius und der durch die inhomogene Außenhaut der Lokomotive schwierig anzubringenden Folie verworfen wurde, fiel die Wahl auf 146 246. Die Maschine wurde vom 10. bis 12 September 2014 in der Regiowerkstatt Nürnberg beklebt und am 17. September am Nürnberger Hauptbahnhof präsentiert.
Im Juli 2015 gesellte sich 146 247 hinzu, welche nun für die Digitalisierung bei der Bahn wirbt. Eine dritte Werbelok, die 146 245, war ähnlich gestaltet wie 146 246 mit dem Zusatz "100 Jahre Freistaat Bayern". Sie trug diese Beklebung vom 22.08.2018 bis November 2019.

Seit Umstellung des Main-Spessart-Express auf 445 wurden alle 146er ab Dezember 2018 den "übrigen Teilnetzen Oberbayern" zugeordnet und erbringen ihre Leistungen nur noch auf den Strecken München - Landshut - Regensburg - Nürnberg und München - Landshut - Passau. Mittelfristig ist eine Umsetzung nach München vorgesehen.

Im Dezember 2009 sind erstmals enge Verwandte der Baureihe 146 in Nürnberg beheimatet:
Fünf Maschinen der Baureihe 185 von MRCE-Dispolok wurden angemietet, um Fahrzeugengpässe bei der Baureihe 111, verursacht durch die nicht rechtzeitige Zulassung der Baureihe 440 für das E-Netz-Würzburg, zu mildern. Die Loks wurden in einem 4-tägigen Umlauf vor den RE-Zügen zwischen Würzburg und Frankfurt eingesetzt. Beheimatet waren die Loks zwar in Nürnberg, die Wartungsarbeiten wurden jedoch in Frankfurt durchgeführt. Als Mitte Juni 2010 genügend 440 zur Verfügung standen, wurden die Loks wieder abgegeben.